Нолипрел или лозартан что эффективнее
Отбор рациональной номенклатуры лекарственных препаратов для лечения артериальной гипертензии, как одного из наиболее распространённых заболеваний сердечно-сосудистой системы, является важным направлением для повышения эффективности фармакотерапии этого заболевания [3]. Проводился этот отбор на основе экспертной оценки лекарственных препаратов используемых для лечения амбулаторных больных в поликлинических учреждениях г. Пятигорска, г. Минеральные Воды, г. Железноводска, г. Ставрополя, г. Ессентуки, г. Георгиевска и сельской местности. Основной целью экспертизы явилась оценка терапевтической эффективности и частоты назначения лекарственных препаратов для лечения артериальной гипертензии и использование её для последующей разработки оптимального ассортимента лекарственных препаратов для лечения амбулаторных больных [5].
Для лечения артериальной гипертензии рекомендуется 72 международных непатентованных наименования и 565 торговых наименований лекарственных препаратов, относящихся к разным фармакотерапевтическим группам (в это число включены также и комбинированные лекарственные препараты), из них — ингибиторы АПФ — 114 ТН, 12 МНН, антагонисты ангиотензина II — 54 ТН, 8 МНН, ингибиторы ренина — 4 ТН, 1 МНН, диуретики — 69 ТН, 18 МНН, блокаторы кальциевых каналов — 122 ТН, 28 МНН, β-блокаторы — 81 ТН, 5 МНН, комбинированные препараты — 121 наименование.
В качестве основного метода, нами был выбран метод очного анкетирования, позволяющий провести объяснительную работу среди экспертов и обеспечивающий полноту возврата анкет. Индивидуальные оценки, обобщённые в одну среднюю, дают максимально полную характеристику лекарственных препаратов[7].
С целью получения репрезентативных данных очень важно правильно подобрать группу врачей-специалистов как в качественном, так и в количественном составе. Определение числа экспертов производилось по формуле бесповоротной выборки (при вероятности 90% и ошибке 10%), гарантирующей репрезентативность отбора [1]. Проведённые расчёты показали необходимость получения и анализа анкет от 73 эксперта.
В качестве экспертов были привлечены ведущие специалисты системы здравоохранения Ставропольского края, работники практического здравоохранения. В исследовании приняли участие 78 экспертов, что удовлетворяет требованиям репрезентативности выборки. Все эти анкеты подвергались статистической обработке. В результате проведения экспертизы было проанализировано 78 комплектов анкет.
Анализ данных анкеты №1 «Профессиональные данные эксперта» позволил получить следующие сведения об экспертах, представленные в таблице 1.
Оценка профессиональных данных врачей-специалистов
Число экспертов, принявших участие в анкетировании
Абсолютное число, чел.
Наличие квалификационной категории
Наличие учёной степени
Доктор мед. наук
Кандидат мед. наук
Месторасположение медицинской организации
Степень знакомства с лекарственной терапией
Очень хорошо знаком
Как следует из данных таблицы 1, анализ профессиональных данных экспертов, показал, что 37,2% экспертов имеют стаж работы до 10 лет, стаж работы свыше 10 лет имеют 62,8%, причём со стажем от 11 до 20 лет — 34,6%, свыше 20 лет — 28,2% опрошенных. Большинство экспертов имеют первую квалификационную категорию — 56,4%, 26,9% — высшую, 9% — вторую, у 7,7% квалификационная категория отсутствует. Один опрошенный занимает должность главного врача(1,3%), 8 — заведующие отделениями (10,2%), 63 — врачи (80,8%) и шестеро — ординаторы (7,7%). Квалификационные категории были в наличии у72 специалистов (92,3%), большее число которых имеют первую (56,4%) и высшую (26,9%) квалификационные категории. Среди опрошенных врачей 11 имеют учёную степень кандидата медицинских наук (13,9%).
По результатам наших исследований, в группу высококомпетентных экспертов вошло 28 врачей, заполненные анкеты которых, мы приняли за основу нашей экспертной оценки.
Учитывая мнения остальных участников опроса, признанных компетентными специалистами (50 анкет), мы составили список врачебных предпочтений лекарственных препаратов при лечении артериальной гипертензии [4].
По результатам группировки средневзвешенных оценок можно провести градуировку исследуемого ассортимента ЛП [6].
Первую группу составляют ЛП, получившие средневзвешенные оценки в пределах от 4,5 до 5,0 баллов (границы 4,30-4,99), вошло 66 лекарственных препаратов:
— Эналаприл, Энап, Энам, Капотен, Каптоприл, Диротон, Престариум, Престариум А, Фозикард, Лозартан, Валсартан, Козаар, Лозап, Лозап плюс, Презартан, Валз, Расилез, Гидрохлортиазид, Гипотиазид, Индапамид, Индап, Арифон, Арифон Ретард, Лазикс, Верошприрон, Спиронолактон, Верапамил, Изоптин, Калчек, Амловас, Дилтиазем, Адалат, Норваск, Стамло, Нифедипин, Фелодипин, Коринфар, Кордипин, Беталок ЗОК, Эгилок, Метопролол, Бипрол, Бидоп, Конкор, Конкор Кор, Лизоретик, Нолипрел, Небиволол, Небилет, Ко-ренитек, Энзикс, Ко-Диротон, Лизоретик, Нолипрел, Экватор, Лориста Н, Вальсакор Н, Эксфорж, Тенорик, Конкор АМ, Теночек, Вазотенз Н, Тарка, Зониксем НЛ, Энзикс дуо, Капозид
Эта группа ЛП характеризуется как имеющая «благоприятную» конъюнктуру в неё входят наиболее эффективные ЛП, имеющие перспективный спрос [2].
Вторую группу составили 40 наименований ЛП, имеющие оценки в пределах 3,30-4,29, т. е. 3,5-4,0 балла:
— Лодоз, Теноретик, Апроваск, Кандекор Н, Дуопресс, Хартил Д, Рениприл ГТ, Карведилол, Бисопролол, Бетаксолол, Леркамен, Нимотоп, Фенигидин, Кордафлекс, Кордафен, Плендил, Тенокс, Амлотоп, Амлодипин, Диувер, Ионик, Атаканд, Апровель, Диован, Лориста, Фозиноприл, Аккупро, Тритаце, Рамиприл, Перинева, Периндоприл, Лизиноприл, Даприл, Рениприл, Ренитек, Берлиприл, Теветен Плюс, Гизаар, Дальнева, Ирузид
Такие ЛП характеризуются как препараты группы «риска». Эти ЛП достаточно эффективны, но имеют неблагоприятную конъюнктуру, тенденцию стабилизации и снижения спроса.
ЛП, имеющие средневзвешенные оценки в пределах 1,0-3,0 балла (границы 0,10-3,29) составляют третью группу. Это ЛП с «неблагоприятной» конъюнктурой (28 наименований ЛП):
-Престанс, Вазолонг Н, Карвидил, Бисокард, Лаципил, Нифелат, Нифадил, Ломир, Амлонорм, Кардил, Финоптин, Тригрим, Тензар, Лорвас, Индиур, Микардис, Кандекор, Вальсакор, Лосакор, Вазотенз, Гоптен, Пирамил, Лизорил, Ирумед, Эпситрон, Энвиприл, Энвас, Эднит.
Они не пользуются спросом, так как имеют многочисленные побочные эффекты, недостаточно эффективны, некоторые ЛП являются новыми или отсутствуют в данном сегменте рынка. Неоценённые ЛП, имеющие 0 баллов, составляют группу препаратов, которая не знакома экспертам, например, Блокордил, Диропресс, Литэн, Корприл, Ирсар, Гипосарт, Прайтор, Каверил, Тиакем, Нифесан и др. То есть, можно сделать вывод, что ряд лекарственных препаратов получили низкие значения «средневзвешенных» оценок в связи с тем, что многие врачи не смогли оценить их эффективность и частоту назначения, так как эти наименования ЛП не применяются ими в практической деятельности. Градуировка ассортимента дополняется данными о степени знакомства эксперта с конкретным препаратом, его мнение о спросе (частоте назначения) и, возможно, его примечаниями.
Источник
Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов
Стенограмма лекции
Общая продолжительность: 20:10
Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН: – Я с большим удовольствием передаю слово профессору Глезер Марии Генриховне. «Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов»
Глезер Мария Генриховна, доктор медицинских наук:
– Глубокоуважаемые коллеги. Артериальная гипертония на сегодняшний день является фактором риска № 1. В 2010-м году она признана Всемирной организацией здравоохранения убийцей № 1. Именно повышенное артериальное давление определяет больше 50% всех случаев ишемической болезни сердца, инсультов.
Какие есть классы лекарственных препаратов для длительного лечения артериальной гипертонии. 8 классов. Но мы должны, в первую очередь, использовать первые 5 классов:
- диуретики;
- бета-адреноблокаторы;
- ингибиторы АПФ;
- сартаны;
- блокаторы кальциевых каналов.
Сами по себе или в комбинации это препараты для того, чтобы снизить риск осложнений.
Для этой первой пятерки препаратов есть достаточная доказательная база. Эти классы препаратов могут снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смерть.
Какие основные патофизиологические механизмы участвуют в повышении давления.
Это активация ренин-ангиотензиновой системы. Активация симпатической нервной системы. Увеличение объемов циркулирующей крови (изменения водно-электролитного баланса).
В конечном итоге, эти системы приведут к изменению внутриклеточного транспорта кальция. Те препараты, которые у нас есть, влияют на разные звенья патогенеза.
Бета-блокаторы, симпатолитики, агонисты имидазолиновых рецепторов – на повышенную активность симпатической нервной системы. Диуретики – на увеличенный объем циркулирующей крови, нарушения липидного обмена. Антагонисты кальция – на изменение внутриклеточного транспорта кальция. 3 группы лекарственных препаратов (ингибиторы, сартаны и прямые ингибиторы ренина) – на активированную ринин-ангиотензиновую систему.
Мы хорошо знаем из клинической практики, что все больные с артериальной гипертонией разные. Вклад каждого патогенетического механизма у разных людей может быть разным. У кого-то превалирует увеличение объема циркулирующей крови. У кого-то преимущественно увеличена активность ренин-ангиотензиновой системы. У кого-то (особенно у лиц молодого возраста) идет увеличение активности симпатической нервной системы.
Ясно, что одним классом лекарственных препаратов решить проблему чаще всего невозможно.
Анализировалось больше 2.000 женщин в Российской Федерации. Там, где была контролируемая гипертония, чаще использовали 2-хкомпонентное, 3-хкомпонентное и более количество препаратов для лечения повышенного артериального давления.
Там, где контроля не было (таких, было на самом деле большинство), либо совсем эти больные не лечились, либо была использована монотерапия. Это еще одно доказательство того, что нужно комбинировать разные классы лекарственных препаратов для того, чтобы достичь целевых значений артериального давления.
Категории пациентов, у которых, скорее всего, потребуется комбинированная терапия:
- лица, которые имеют значительное повышение артериального давления (выше 160/100 мм рт. ст.);
- пациенты с сахарным диабетом (СД);
- люди, имеющие те или иные поражения органов систем. Например, поражение почек;
- гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ);
- люди курящие, имеющие ожирение, нарушение дыхания во сне.
Комбинированная терапия является залогом успеха в достижении цели (исходя из тех патогенетических механизмов, о которых я уже говорила, и тех осложнений, которые часто встречаются у пациентов).
Что мы называем целью. Наиболее доказано на сегодняшний день, что цель – это достижение целевых значений артериального давления.
В сентябре 2010-го года произошли некоторые изменения в целевых значениях. Сейчас вне зависимости от степени риска стараются придерживаться давления менее 140 и 130. До 140 мм рт. ст. по систолическому и 90 – 80 мм рт. ст. по диастолическому.
Ни в одном крупном исследовании (наверное, так они были построены) не было доказано, что снижение менее 130-ти и 80-ти мм рт. ст. дает дополнительное снижение заболеваемости и смертности. В то же время снижение от 130-ти – это очень сложный момент, требующий очень больших усилий и финансовых затрат.
У лиц старше 80-ти лет на основании данных исследования HYVET установлено по целевым значениям по систолическому давлению менее 150 мм рт. ст. Низкие цифры остаются при значительной протеинурии.
Мета-анализ 147-ми исследований у пожилых людей 60-ти – 69-ти лет показал, что если один лекарственный препарат стандартной дозы снижает риск ишемической болезни сердца на 25%, а инсульта на 35%, то комбинация трех препаратов в половинных дозировках снижает практически вдвое больше риск развития и ишемической болезни сердца, и инсульта.
Очень интересный анализ опубликован в 2009-м году. Было показано, что комбинация 2-х препаратов в 5 раз более эффективна в снижении систолического артериального давления (САД), чем удвоение дозы любого класса лекарственных препаратов. Будь-то бета-блокаторы, диуретики, ингибиторы, антагонисты кальция. Это доказательство того, что именно комбинированная терапия позволяет достичь желаемых значений.
Кроме того, комбинированная терапия несомненно может привести к более быстрому, более выраженному снижению артериального давления.
В исследовании «VALUE» было четко показано: если в течение первого месяца от начала лечения давление снижается больше чем на 10 мм рт. ст., то количество смертельных/несмертельных сердечно-сосудистых событий, инсультов и смерти от всех причин становится достоверно меньше, чем у тех людей, у которых снижение в течение первого месяца достигнуто не было.
Вторая точка, на которую следует обратить внимание: следует все-таки стремиться в течение 6-ти месяцев достичь целевых цифр. Это меньше 140 мм рт. ст. Тогда все исходы, включая и смертельные события, и инфаркты, и инсульты, и смерти от всех причин, и госпитализация будут достоверно ниже.
На мой взгляд, как должен идти процесс принятия решения при лечении пациентов с артериальной гипертонией.
Конечно. Мы можем начинать с монотерапии. Это обеспечивает безопасность лечения наших больных. Если вы видите впервые человека, вы не знаете, какая будет реакция на назначение антигипертензивной терапии, можно начать с монотерапии.
Но дальше не нужно идти по этому порочному кругу: достигли максимального увеличения дозы, убедились, что неэффективно, сменили препарат и так далее. Больные прекращают это лечение, они уходят от врача.
Правильный процесс принятия решения: попробовали монотерапию. Поняли, что она достаточно эффективна и безопасна, перешли на комбинированную терапию. Идем дальше по пути увеличения доз из числа комбинированных препаратов. Это я такой принцип проповедую.
Плюс один: пришел больной – недостаточно эффективное лечение – добавляется следующий класс лекарственных препаратов. Еще что-то вас не устраивает – добавляется следующий класс. Тогда вы скорее достигните успеха.
Когда идет речь о комбинированной терапии, всегда говорят: «Это полипрагмазия, это плохо для больных и так далее». Правильно, потому что комбинированная терапия, несомненно, должна быть рациональной.
Что такое рациональная терапия. Это когда увеличивается эффективность лечения, при этом снижается частота побочных эффектов.
За счет чего может идти увеличение эффективности. Мы используем разные классы препаратов, влияем на разные звенья патогенеза заболевания и устраняем активации контррегуляторных систем. Если вы используете препараты в меньших дозировках, то дозозависимые побочные эффекты, конечно, могут снижаться.
Могут устраняться побочные эффекты одного из компонентов за счет применения другого компонента.
Рекомендуемые комбинации лекарственных средств при АГ.
Диуретики плюс ингибиторы или сартаны. Когда лучше использовать: там, где высокий риск сердечной недостаточности.
Бета-блокаторы и дигидропиридиновые антагонисты кальция. Когда лучше использовать: при ИБС.
Метаболически нейтральный класс препаратов, ингибиторы сартана, антагонисты кальция. У лиц с высоким метаболическим риском.
На сегодняшний день, наверное, так можно себе представить рациональные комбинации. Это диуретик плюс что-нибудь. Что-нибудь – это ингибиторы либо сартаны.
Другой тип комбинации. Антагонисты кальция плюс ингибитор АПФ либо антагонисты кальция плюс сартаны. Дигидропиридиновые антагонисты кальция используются с бета-блокаторами у больных с ИБС.
В настоящее время комбинация «диуретики плюс антагонисты кальция» считается нерациональной, потому что эта комбинация увеличивает риск развития инфаркта миокарда почти вдвое. Диуретики плюс бета-блокаторы оказывали в этом случае лучший эффект.
Окончательная картина выглядит так: 1) антагонисты кальция плюс ингибиторы или сартаны и 2) диуретики, ингибиторы и сартаны.
На слайде показаны рекомендуемые комбинации антигипертензивных препаратов в виде трапеции.
Такая трапеция на сегодняшний день считается наиболее рациональной.
Я позволила себе немного видоизменить картинку, которая приведена в Европейских рекомендациях. Нарисовала треугольник. Вверху поставила группу препаратов, ингибирующих активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) плюс диуретики либо плюс антагонисты кальция. Либо втроем вместе в центре класса. Будет эффективное лечение.
Каковы обоснования для того, чтобы говорить, что комбинация из диуретиков, ингибиторов или сартанов – это эффективная и рациональная комбинация. Известно, что диуретики, ингибиторы (сартаны) являются мощными гипотензивными препаратами с выраженными органопротективными свойствами, способными снижать частоту заболеваемости и смертности при артериальной гипертонии (АГ).
Усиление гипотензивного действия обусловлено тем, что создаются условия для наиболее выраженного действия обоих компонентов. Устраняется активация контррегуляторных механизмов: диуретики снижают уровень натрия, тем самым стимулируют выработку ренина. Это приводит к более выраженному антигипертензивному действию препаратов, ингибирующих активность применения ангиотензиновой системы.
В то же время ингибиторы или сартаны , уменьшая выработку альдостерона, уменьшают выведение калия из организма, которое всегда не хорошо при назначении диуретических препаратов. Кроме того, ингибиторы и сартаны благотворно влияют на пуриновый обмен, уменьшают выраженность гиперурикемии.
Комбинация с диуретиками позволяет на 4 недели раньше достичь одинакового снижения артериального давления по сравнению с монотерапией каким-либо из препаратов. Это приводит к тому, что можно достичь лучших результатов лечения.
Ингибиторы АПФ (в общем-то, наверное, и сартаны тоже самое) – это препараты с выраженными органопротензивными свойствами. Они влияют на ремоделирование сосудов, уменьшая или нормализуя соотношение между просветом сосудов и комплексом интима-медиа. Это очень важно для стойкого поддержания артериального давления на нормальных цифрах и отсутствия кризов. Данные приведены по одному из ингибиторов АПФ длительного действия – препарату «Лизиноприл» («Lisinopril»). В нашей стране часто используется в виде препарата «Диротон» («Diroton»). Нормализация соотношения сосудов при артериальной гипертонии.
Улучшаются показатели, связанные с функцией сердца. В частности, улучшение диастолической функции сердца. Соотношения пика Е к пику А возвращается практически к нормальной величине. Улучшается время изоволюмической релаксации, диаметр кардиомиоцитов снижается. Очень важно – уменьшается фиброз миокарда у больных с артериальной гипертонией. Это один из первых шагов для развития особой формы сердечной недостаточности. Сердечной недостаточности, которая вызывается при гипертонии с сохраненной фракцией выброса.
Ингибиторы АПФ, как известно, действуют очень хорошо при ожирении, потому что при ожирении активность ренин-ангиотензиновой системы повышена. Каждая жировая клеточка вырабатывает ангиотензиновый ген в количестве, равном 70-ти печеночных клеток.
Одно из первых исследований, которое было проведено, продемонстрировало, что «Лизиноприл» эффективен примерно у 60-ти пациентов. «Гидрохлортиазид» («Hydrochlorothiazide») (ГТХ) имеет меньшую эффективность. Самое главное, что этот эффект выявляется при дозах «Лизиноприла» 10 мг, а «Гидрохлортиазида» – 50 мг. Побочные эффекты «Гидрохлортиазида» могут быть уже достаточно выраженными.
В России было проведено очень интересное исследование – исследование «Desire». В этом исследовании было показано, что применение «Лизиноприла» может нормализовывать неправильный суточный профиль артериального давления. В частности, «Лизиноприл» у женщин вдвое снижал тип night-picker тогда, когда в ночные часы идет резкое повышение артериального давления.
Еще одно достижение, которое было показано в этом исследовании. Применение препарата в вечерние часы позволяет в большей степени нормализовать артериальное давление и уменьшить нарушенный профиль. Это важно, потому что у night-picker выше частота инсультов, неблагоприятных событий и так далее.
Сочетание с диуретиками. Диуретики – один из самых важных классов препаратов для лечения артериальной гипертонии. Возвращаясь к исследованию «Афина», хочу сказать, что разница в назначении препаратов там, где было неэффективно: реже использовали диуретики. Все остальные классы использовались примерно одинаково. Если диуретики не назначаются, то даже трудно говорить о том, что что-то эффективно или неэффективно.
Два исследования «UKPDS» и «LIFE». В исследовании «UKPDS» целевые цифры давления были 160/90 мм рт. ст. Уже на диуретиках было 60% больных. В исследовании «LIFE», где целевые цифры были 140/90 мм рт. ст. 90% больных нуждались в диуретических препаратах.
В нашей стране использование диуретиков составляет где-то около 30%. Это недостаточное назначение. По данным исследования «LIFE» люди, которые получали диуретические препараты, имели риск различных неблагоприятных событий ниже на 30-40% (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт, инсульт), общую смертность ниже на 45%. Это очень важный класс препаратов, который должен быть использован в комбинированной терапии.
Еще раз повторю. Мы можем говорить о том, что гипертония резистентна к лечению, если на комбинации из трех антигипертензивных препаратов, назначенных в адекватных дозировках, нет снижения давления, но один из этих препаратов является диуретиком. Таким образом, это очень важный путь к достижению целевых значений артериального давления.
Использование готовых комбинированных форм – это более легкий путь к успеху в лечении пациентов с артериальной гипертонией.
Там, где была контролируемая гипертония, в большем проценте случаев использовали готовые комбинированные лекарственные формы, чем в группах, где не было достаточного эффекта.
Я вам хочу показать еще одно исследование. Там, где использовали комбинацию «Лизиноприла» с «Гидрохлортиазидом» (в нашей стране препарат «Ко-Диротон» («Co-Diroton»), приверженность больных к лечению была выше, чем когда «Лизиноприл» и «Гидрохлотиазид» использовали в 2-х разных таблеточках.
Создание готовых лекарственных форм идет по пути рациональных комбинаций, то есть диуретик плюс ингибитор АПФ, либо диуретик плюс сартан. Либо комбинация, основанная на антагонистах кальция, к которым добавляются ингибиторы, сартаны или бета-блокаторы при лечении больных с ишемической болезнью сердца.
Сейчас вышел препарат, который содержит комбинацию из 3-х групп. Это «Амлодипин» («Amlodipine») плюс «Валсартан» («Valsartan») плюс «Гидрохлортиазид» («Hydrochlorothiazide»). Это правильное направление: когда вы подобрали некие дозировки, тогда уже можно использовать готовые комбинированные формы.
В двух словах по поводу комбинации антагонистов кальция с ингибиторами или сартанами. Антагонисты кальция хорошо снижают риск инсульта, ингибиторы хорошо снижают риск инфаркта миокарда. Это обеспечивает снижение риска главных сердечно-сосудистых событий.
Преимущества и недостатки моно- и комбинированной терапии артериальной гипертонии.
Конечно, если вы используете комбинированную терапию, это всегда более высокая частота положительного ответа. Это очень высокая возможность титрования доз, потому что из одной упаковки можно взять четверть таблетки, из другой полную таблетку и так далее. Ниже частота побочных эффектов, если мы используем рациональные комбинации.
Но возникает сложность для приема. Больным с гипертоний все, что сложно, то они не будут использовать. Как только были подобраны необходимые дозировки, нужно переходить на фиксированные комбинации, что имеет преимущество абсолютно по всем позициям.
Заканчивая, я хочу сказать, что такое рациональная комбинированная антигипертензивная терапия. Это воздействие на разные звенья патогенеза гипертонии и устранения активации контррегуляторных механизмов. Исходя из этого – увеличение эффективности лечения. Когда эффективно – люди будут больше привержены (идет увеличение приверженности).
Хорошая комбинация – это уменьшение частоты побочных эффектов – значит, увеличение приверженности. Увеличение приверженности – это увеличение эффективности лечения.
Рассмотрим вторую часть этого круга. Увеличение эффективности, увеличение приверженности – это уменьшение стоимости. Любое изменение терапии влечет за собой, конечно, повышение стоимости лечения. А когда это и не так дорого, то люди будут более привержены. Будут лучше исполнять назначение врача. Об этом всегда следует думать.
Благодарю вас за внимание.
Оксана Драпкина: Спасибо большое, Мария Генриховна.
Источник